Clearance of PML/RARA-bound promoters suffice to initiate A…

Abstract

PML/RARA, a potent transcriptional inhibitor of nuclear receptor signaling, represses myeloid differentiation genes and drives acute promyelocytic leukemia (APL). Association of the retinoid X receptor-α (RXRA) coreceptor to PML/RARA is required for transformation, with RXRA promoting its efficient DNA binding. APL is exquisitely sensitive to retinoic acid (RA) and arsenic trioxide (arsenic), which both trigger cell differentiation in vivo. Whereas RA elicits transcriptional activation of PML/RARA targets, how arsenic triggers differentiation remains unclear. Here we demonstrate that extinction of PML/RARA triggers terminal differentiation in vivo. Similarly, ablation of retinoid X receptors loosens PML/RARA DNA binding, inducing terminal differentiation of APL cells ex vivo or in vivo. RXRA sumoylation directly contributes to PML/RARA-dependent transformation ex vivo, presumably by enhancing transcriptional repression. Thus, APL differentiation is a default program triggered by clearance of PML/RARA-bound promoters, rather than obligatory active transcriptional activation, explaining how arsenic elicits APL maturation through PML/RARA degradation.

MeSH 主题词

Animals Antineoplastic Agents/pharmacology Arsenic Trioxide Arsenicals/pharmacology COS Cells Cell Differentiation/genetics Cell Line, Tumor Cell Transformation, Neoplastic/genetics Cells, Cultured Chlorocebus aethiops Gene Expression Profiling Humans Leukemia, Promyelocytic, Acute/genetics,metabolism,pathology Mice, Inbred C57BL Mice, Inbred Strains Mice, Nude Mice, Transgenic Oncogene Proteins, Fusion/genetics,metabolism Oxides/pharmacology Promoter Regions, Genetic/genetics Protein Binding RNA Interference Retinoid X Receptor alpha/genetics,metabolism Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction Sumoylation Transcriptional Activation/genetics Tretinoin/pharmacology

化学物质

Antineoplastic Agents Arsenicals Oncogene Proteins, Fusion Oxides Retinoid X Receptor alpha promyelocytic leukemia-retinoic acid receptor alpha fusion oncoprotein Tretinoin Arsenic Trioxide

作者与单位

共 8 位作者，点击展开单位 / ORCID

Vitaliano-Prunier Adeline

Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, Paris, France; INSERM Unité Mixte de Recherche 944, Equipe Labellisée par la Ligue Nationale contre le Cancer, Institut Universitaire d'Hématologie, Paris, France; Centre National de la Recherche Scientifique, Unité Mixte de Recherche 7212, Hôpital St. Louis, Paris, France;

Halftermeyer Juliane

Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, Paris, France; INSERM Unité Mixte de Recherche 944, Equipe Labellisée par la Ligue Nationale contre le Cancer, Institut Universitaire d'Hématologie, Paris, France; Centre National de la Recherche Scientifique, Unité Mixte de Recherche 7212, Hôpital St. Louis, Paris, France;

Ablain Julien

Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, Paris, France; INSERM Unité Mixte de Recherche 944, Equipe Labellisée par la Ligue Nationale contre le Cancer, Institut Universitaire d'Hématologie, Paris, France; Centre National de la Recherche Scientifique, Unité Mixte de Recherche 7212, Hôpital St. Louis, Paris, France;

de Reynies Aurélien

Programme Cartes d'Identité des Tumeurs, Ligue Nationale contre le Cancer, Paris, France;

Peres Laurent

Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, Paris, France; INSERM Unité Mixte de Recherche 944, Equipe Labellisée par la Ligue Nationale contre le Cancer, Institut Universitaire d'Hématologie, Paris, France; Centre National de la Recherche Scientifique, Unité Mixte de Recherche 7212, Hôpital St. Louis, Paris, France;

Le Bras Morgane

Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, Paris, France; INSERM Unité Mixte de Recherche 944, Equipe Labellisée par la Ligue Nationale contre le Cancer, Institut Universitaire d'Hématologie, Paris, France; Centre National de la Recherche Scientifique, Unité Mixte de Recherche 7212, Hôpital St. Louis, Paris, France;

Metzger Daniel

Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Centre National de la Recherche Scientifique, Unité Mixte de Recherche 7104, INSERM U 964, Université de Strasbourg, Illkirch, France;

de Thé Hugues

Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, Paris, France; INSERM Unité Mixte de Recherche 944, Equipe Labellisée par la Ligue Nationale contre le Cancer, Institut Universitaire d'Hématologie, Paris, France; Centre National de la Recherche Scientifique, Unité Mixte de Recherche 7212, Hôpital St. Louis, Paris, France; Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Service de Biochimie, Hôpital St. Louis, Paris, France; and Collège de France, Paris, France.

Clearance of PML/RARA-bound promoters suffice to initiate APL differentiation.

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